古洁若 教授
中山大学隶属第三医院
风湿免疫科主任
主任医生、教授、博士生导师
广东省免疫疾病临床医学研讨中心主任
国务院特别奉献补贴专家
国家自然科学基金杰出青年基金获得者
国家重点研制:精准医疗项目首席科学家
我国医生协会风湿免疫病医生分会副会长
我国医生协会免疫吸附学术委员会副主任委员
海峡两岸医药卫生沟通协会
风湿免疫病学专业委员会副主任委员等
主讲人：张美丽博士中山大学隶属第三医院
SLE是一种多要素引起的本身免疫疾病，其特征是有多个器官体系的炎症、疾病复发缓解替换、本身抗体的病理性生成（例如抗dsDNA抗体）、B细胞和T细胞的反常活化[1-3]。血小板削减是SLE常见临床体现之一，其发病机制多样，包含抗血小板抗体、JAK2、抗血小板生成素抗体等多种要素参加其间。在SLE患者中，血小板削减症的医治局势仍不达观，发病率和死亡率也在不断升高[4,5]。尽管大多数患者用糖皮质激素、环孢素(CsA)、长春新碱等传统药物医治有用，但仍有部分患者惯例医治的临床效果欠佳。
B淋巴细胞过度活化是SLE发病的中心环节[6]，而贝利尤单抗靶向效果SLE致病要害——B细胞通路，然后按捺B细胞过度增殖分解[7]。在此基础上，来自中山大学隶属第三医院的古洁若教授和张美丽博士共享了2例贝利尤单抗医治SLE的临床三期病例，患者均为年青女人，病况重复，操控欠安。其间1例为DeMarchi G等的意大利研讨，该病例中患者一起伴有血小板削减症。
Case 1
患者基本情况
患者为27岁年青女人，以“重复皮疹四年余，双脚麻痹半年余”为主诉来诊。
患者于4年余前无显着诱因呈现面子及双手指结尾红斑，未杰出皮面、无瘙痒，伴光过敏、掉发、全身关节痛，偶有发热，最高达38.5℃，无畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰，全身关节酸痛，无肿胀，无口腔溃疡，当地查ANA阳性（1:320颗粒型），抗RNP(+)，抗SM(+)，蛋白尿(++)，确诊为“体系性红斑狼疮”，予“强的松、羟氯喹”医治，症状好转。后未规则医治，皮疹重复呈现。
半年前患者自觉双足背麻痹，无关节胀痛，为进一步诊治而来我院就诊。起病以来，精力、胃口稍差，常有疲倦感，睡觉可，体重无显着下降。既往史、个人史、宗族史无特别。
查体：面子见蝶形红斑，重度狼疮发，双手掌及甲周见点状出血点。全身各关节无肿胀、压痛。口腔未见溃疡、龋齿。双下肢轻度洼陷性水肿。
化验成果：2013-11：我院查血惯例WBC:1.55×109/L，Hb89g/l。ALT、Cr正常。补体C3：0.44g/L，补体C4：0.11g/L，尿蛋白（-）。ANA1：320颗粒型，抗dsDNA（+）。
专科查看：SELENA-SLEDAI17分；哥伦比亚-自杀严峻程度评定量表（C-SSRS）：期望睡着不再醒来。
患者经临床归纳考虑，患者契合1997(ACR)SLE分类规范，契合贝利尤单抗东北亚研讨[8]的首要入排规范，于2014年1月考虑进入贝利尤单抗临床三期实验。
贝利尤单抗医治后
患者自2014-01-08起到医治后4个月期间，SELENA-SLEDAI评分从12分下降至4分，其间在医治后3个月时病况有所动摇（SELENA-SLEDAI8分）；患者2019-10-09（医治后5年）的化验成果提示：一切目标（抗dsDNA、补体C3、补体C4等）均未见显着反常。患者在医治期间未见显着不良反响（图1）。
图1贝利尤单抗医治期间的SELENA-SLEDAI评分改动
Case 2：实在国际研讨[9]
患者基本情况
患者为27岁年青女人，来院时确诊为SLE，具有皮肤、关节反常及血液学体现，抗dsDNA和抗磷脂阳性，补体水平低。
2013年2月：在抗疟疾和低剂量阿司匹林医治下，血小板计数降至17,000/μL。泼尼松1mg/kg/d和静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）仅能时间短改进症状。因为全身性动脉高压和无法缓解的头痛，不能耐受环孢素和他克莫司。
2013年9月，患者承受500mg泼尼松静脉医治3天，随后每两周运用1g利妥昔单抗，一起运用硫唑嘌呤（1mg/kg/d）、羟氯喹及泼尼松（0.5mg/kg/d）联合医治，并逐步减量。
在医治5个多月时，CD19+B细胞所剩无几，血小板又降至40,000/μl，患者呈现皮疹症状的复发。给予大剂量IVIG后伴有时间短的血小板添加，尔后患者又呈现了中性粒细胞削减和胸膜心包炎。
SLEDAI-2k：15分。
贝利尤单抗医治后
2014年4月，血小板计数为25,000/μl，患者承受甲基泼尼松龙1000mg/d，继续3天，然后承受泼尼松0.5mg/kg/d和第2次运用IVIG。
在第2次运用IVIG后不久开始运用贝利尤单抗10mg/kg，泼尼松逐步减量。血小板计数敏捷添加，皮肤和血清学目标得到改进。
第三次也是最终一次的IVIG医治后，患者继续运用贝利尤单抗10mg/kg，羟氯喹和小剂量泼尼松。
在接下来的36个月中，患者未见血小板削减症复发和狼疮发作。在最终一次随访中，患者血小板为178,000/μl，SLEDAI-2k为4分（表1）。
患者在医治期间未见显着不良反响。
病例评论
在SLE的发病机制中，过度活动的反常B细胞简直贯穿了疾病发作开展的一切进程，包含：开释细胞因子、呈上抗原、发作本身抗体、经过各种细胞因子和抗原呈上进程调理T细胞的活化和极化，B淋巴细胞通路被认为是SLE的中心靶点和医治柱石[10]。贝利尤单抗作为60年来仅有医治SLE的靶向生物制剂，能够靶向效果SLE致病要害-B细胞通路，按捺B细胞过度增殖分解，并经过阻断可溶性BLyS与B细胞上受体的结合，然后按捺本身反响性B细胞的存活，让本身反响性B细胞发作凋亡[6,7]。
贝利尤单抗显着改进补体及抗dsDNA水平
图2运用贝利尤单抗后，
早在4-8周就可见生物符号物的显着改动
BLISS-52/76汇总剖析成果显现：承受贝利尤单抗医治10mg/kg的患者自第4周起补体水平显着改进，自第8周期抗dsDNA水平显着下降，并继续至研讨完毕[11]。
贝利尤单抗下降严峻SFI复发的危险50%
图3贝利尤单抗显着操控疾病活动，
下降严峻SFI复发的危险50%
东北亚研讨显现，贝利尤单抗医治后52周复合应对率53.8%，削减50%严峻复发危险（HR=0.50，95%CI: 0.34-0.73，P=0.0004）[8]。
贝利尤单抗改进反常血液学参数
图4 OBSErve美国研讨：
反常血液学参数改进
OBSErve美国研讨[12]显现：基线时低白细胞计数和低血小板计数的ITT患者，经贝利尤单抗医治后，白细胞计数和血小板计数均有所升高。
贝利尤单抗显着改进疲惫
图5运用贝利尤单抗后：
FACIT-疲惫评分改动
一项临床三期研讨显现：全体汇总人群成果与抗dsDNA阳性及低补体人群共同，贝利尤单抗组中位疲惫评分改动显着高于对照组(4.70vs2.46；p=0.0006)[13]。
贝利尤单抗显着下降SELENA-SLEDAI评分
图6贝利尤单抗医治6个月，
SELENA-SLEDAI均匀评分均下降
实在国际研讨OBSErve[12,14-17]对美国、德国、阿根廷、加拿大、瑞士患者运用贝利尤单抗医治剖析显现：运用贝利尤单抗（10mg/kg）+SoC医治6个月后，患者SELENA-SLEDAI均匀评分均下降，疾病活动有所改进。
贝利尤单抗长时间维护器官
图7 贝利尤单抗医治6个月，
器官损害指数SDI无发展
一项6年随访研讨[18]显现：在承受惯例医治计划上联用贝利尤单抗6年，超越85%的患者器官损害指数SDI无发展。
本文共享的病例在进行贝利尤单抗医治期间，皮疹、掉发等症状显着改进，SLE疾病活动指数（SELENA-SLEDAI评分）快速下降，抗双链DNA抗体和补体C3、C4水平继续下降至正常水平，这与De Marchi G等[9]的的研讨结局共同，且在实在国际病例中，患者的血小板计数有所升高。此外，贝利尤单抗可显着改进器官体系疾病活动，如血小板削减、掉发、疲惫、焦虑郁闷等，且效果继续安稳，两例患者经贝利尤单抗医治后，均未见显着病况重复和不良反响。
参考文献
[1].American College of Rheumatology Ad Hoc Committee>[2].Zharkova O, et al. Pathwaysleading to an immunological disease: systemic lupus erythematosus.Rheum. 2017;56:i55-i66.
[3].Mok C, et al. Pathogenesisof systemic lupus erythematosus.J Clin Path. 2003;56:481-490.
[4]ZiakasPD. Lupus thrombocytopenia: clinical implications and prognosticsignificance. Ann Rheum Dis. 2005;64:1366-9.
[5]MokCC. A prospective study of survival and prognostic indicators ofsystemic lupus erythematosus in a southern Chinese population.Rheumatology. 2000;39:399-406.
[6]Cancro MP, et al. Therole of B lymphocyte stimulator (BLyS) in systemic lupuserythematosus.J Clin Invest. 2009;119(5):1066-1073.
[7]BakerKP,etal. Generationand characterization of LymphoStat-B, a human monoclonalantibodythat antagonizes the bioactivities of B lymphocyte stimulator.Arthritis Rheum. 2003;48(11):3 253-3265.
[8]ZhangF, et al. Apivotal phase III, randomised, placebo-controlled study of belimumabin patients with systemic lupus erythematosus located in China, Japanand South Korea.Ann Rheum Dis 2018;77:355-63.
[9]DeMarchi G,et al. Efficacyof belimumab for the long-term maintenance therapy ofthrombocytopenia in systemic lupus erythematosus.Clin Exp Rheumatol. 2017Nov-Dec;35(6):1056.
[10]Chugh PK. Belimumab: targeted therapy for lupus. Int J Rheum Dis.2013Feb;16(1):4-13.
[11]Stohl W, Hiepe F, Latinis KM, et al. Belimumabreduces autoantibodies, normalizes low complement levels, and reducesselect B cell populations in patients with systemic lupuserythematosus.Arthritis Rheum 2012;64(7):2328-2337.
[12]CollinsCE, et al. Responseto belimumab among patients with systemic lupus erythematosusin clinical practice settings: 24-month results from the OBSErvestudy in the USA.Lupus Sci Med. 2016;3(1):e000118.
[13]vanVollen hoven RF,etal. Belimumab in the treatment of systemic lupuserythematosus: high disease activity predictors of response.AnnRheum Dis.2012;71:1343-1349.
[14]Schwarting A, et al. FirstReal-World Insights into Belimumab Use and Outcomes in RoutineClinical Care of Systemic Lupus Erythematosus in Germany: Resultsfrom the OBSErve Germany Study.Rheumatol Ther 2016;3:271-290.
[15]Babini AM, et al. Genome-WideAssociation Study in an Amerindian Ancestry Population Reveals NovelSystemic Lupus Erythematosus Risk Loci and the Role of EuropeanAdmixture.Arthritis Rheumatol 2016 Apr;68(4):932-43.
[16]Touma Z, et al. Belimumabuse, clinical outcomes and glucocorticoid reduction in patients withsystemic lupus erythematosus receiving belimumab in clinical practicesettings: results from the OBSErve Canada Study.Rheumatol Int. 2017;37:865-873.
[17] von Kempis J, et al.Clinicaloutcomes in patients with systemic lupus erythematosus treated withbelimumab in clinical practice settings: a retrospective analysis ofresults from the OBSErve study in Switzerland.Swiss Med Wkly 2019;149:w20022.
[18]Bruce IN，etal. Long-termorgan damage accrual and safety in patients with SLE treated withbelimumab plus standard of care.Lupus. 2016；25(7):699-709.
